1941 yılından başlayarak dünyanın farklı bölgelerinden tam 4400 kişi kaybolmuştur. Pilot bölümde bu 4400 kişi beklenmedik bir şekilde geri döner. Kayıp oldukları süreye dair bir şey hatırlamadıkları gibi, bu süre zarfında hiç yaşlanmamışlardır da. Ayrıca hepsinin farklı farklı doğaüstü güçleri vardır. Bu 4400 kişinin emniyeti için NTAC (National Threat Assessment Center/Ulusal Tehdit Değerlendirme Merkezi) adlı kuruluş görevlendirilir. Bu kuruluşun çalışanlarından Tom Baldwin ve Diana Skouris gibileri, 4400′lerden bazılarıyla yakınlaşırlar.

Zamanla 4400′ler arasında kendilerine Nova Grubu adını veren ayrılıkçı bir grup oluşur. Bu grup 4400′lerin diğer insanlardan üstün olduğunu düşünmekte ve bu düşünce doğrultusunda terörist sayılabilecek eylemlerde bulunmaktadırlar.